リンチ症候群の原因としての染色体2p16.3‐p21の隣接遺伝子欠失

Erin E. Salo-Mullen, MS, MPH, CGC, Patricio B. Lynn, MD, Lu Wang, MD, PhD, Michael Walsh, MD,Anuradha Gopalan, MD, Jinru Shia, MD,Christina Tran, BS, Fung Ying Man, MD, MSc,Sean McBride, MD, MPH, Mark Schattner, MD,Liying Zhang, MD, PhD,Martin R. Weiser, MD,and Zsofia K. Stadler, MD

医学部、スローンケタリング記念がんセンター、1275ヨーク平均、ニューヨーク、ニューヨーク、10065
手術、スローンケタリング記念がんセンター、1275ヨーク平均、ニューヨーク、ニューヨーク、10065
病理学、スローンケタリング記念がんセンター、1275ヨーク平均、ニューヨーク、ニューヨーク、10065
Radiation Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Ave., New York, NY 10065
Weill Cornell Medical College, 1300 York Ave, New York, NY 10065 医学部 手術、Weill Cornell Medical College, 1300 York Ave, New York, NY 10065

要約

リンチ症候群は、DNAミスマッチ修復(MMR)遺伝子における病原性突然変異によって引き起こされる常染色体優性疾患である。 知的障害や先天異常などの臨床的特徴と一般的に関連しているが、隣接する遺伝子欠失もまた、がん素因症候群を引き起こすことがある。染色体2p16.3‐p21の欠失により引き起こされたリンチ症候群の52歳男性について報告する。 患者は知的障害を有し、MSH2およびMSH6蛋白発現の欠如を伴うMMR欠損を示す偶発的に同定された同時性S状結腸腺癌を伴う前立腺腺腺癌を呈した。 家族歴は明らかではなかった。 身体診察では、低身長、短い額と短い親指を伴う小脳症、手の短指症、手掌の横方向のしわ、足底の色素沈着過剰を伴う広く小さな足が明らかになった。 患者は、pT3N1S状腺癌のために回腸直腸吻合を伴う結腸全摘術を受けた。 MSH2、MSH6、およびEPCAM遺伝子の生殖細胞系遺伝子検査により、完全な遺伝子欠失が明らかになった。 SNPアレイに基づくDNAコピー数分析は、2p16.3‐p21で4.8Mbの欠失を同定した。 3つのリンチ症候群関連遺伝子に加えて、欠失した染色体切片は、NRXN1、CRIPT、CALM2、FBXO11、LHCGR、MCFD2、TTC7A、EPAS1、PRKCE、および15の遺伝子を包含した。 家族性大腸腺腫症などの他の遺伝性がん素因症候群では、先天性遺伝子欠損が報告されている。 著者らの報告および文献のレビューは、2p16‐p21染色体領域内の隣接遺伝子欠失がリンチ症候群の稀な原因であるが、異なる表現型特徴を呈することを示唆し、この症候群実体の認識および認識の必要性を強調する。

共著者: Zsofia K. Stadler, MD, 1275 York Ave. Box 295, New York, NY 10065, stadlerz@mskcc.org, Telephone:
646-888-4039、FAX:646-888-4051
*共著者
利益相反:無

キーワード

リンチ症候群;染色体欠失;前立腺がん、大腸がん、 2p

はじめに

リンチ症候群は、DNAミスマッチ修復(MMR)遺伝子(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)の病原性突然変異およびEPCAM(TACSTD1)遺伝子の3’エキソンの欠失によって引き起こされる常染色体優性の疾患であり、大腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌、上部尿路癌のリスク増加と関連している[1]。 MSH2、MSH6、およびEPCAM遺伝子は、染色体2p上に位置する。 リンチ症候群の診断過程には、MMR蛋白発現に対する腫瘍免疫組織化学(IHC)染色、マイクロサテライト不安定性(MSI)分析、および生殖細胞系遺伝子検査がある[1]。

隣接遺伝子欠失症候群は、特定の染色体断片から複数の隣接遺伝子が欠失した結果である。 知的障害、発達遅延、先天異常などの様々な臨床的特徴を有する患者では、隣接する遺伝子欠失が同定されている[2]。 多くの隣接する遺伝子欠失は、関連する表現型がしばしば複雑で、生殖適応度の低下につながるため、de novo事象の結果である[2]。

以前に報告されているが、隣接する遺伝子欠失はがん素因症候群のまれな原因である[3]。 本稿では、MSH2、MSH6、およびEPCAM遺伝子を包含する染色体2p16.3‐p21における隣接遺伝子欠失により引き起こされたリンチ症候群患者について報告する。 過去の報告のレビューと共に、我々は、発達異常の根底にある原因として隣接する遺伝子欠失症候群を認識する必要性、および年齢に応じて罹患者のがんリスクおよび管理を考慮する必要性を強調する。

方法

遺伝子検査の結果

遺伝子検査により、MSH6、MSH2、およびEPCAM遺伝子のヘテロ接合の完全遺伝子欠失が明らかになった。 この知見に基づき、SNPアレイに基づくDNAコピー数分析を行い、2p16.3‐p21で4.8Mbの欠失を同定した。 3つのリンチ症候群関連遺伝子に加えて、欠失した染色体セクションには以下の24個の遺伝子が含まれる: PRKCE、EPAS1、TMEMAS247、ATPV1E2、HORQ、PIGF、CRIPT、SOCS5、LOC38948、LOC100134259、MCFD2、TTC7A、C2orf61、CLM2、MIR559、KCNK12、FBXO11、FOXN2、PPP1R21、STON1、GTF2A1L、LHCGR、FSHR、およびNRXN1(図1b)。

臨床シークエラ

MSH6、MSH2、およびEPCAM遺伝子の完全な遺伝子欠失の最初の所見に基づき、リンチ症候群の診断を下した。 異時性大腸がんのリスクが高く、大腸内視鏡検査のための腸の準備を遵守することが困難であることを考慮して、回腸直腸吻合術を伴う結腸全摘術の選択肢が議論され、様々な外科的アプローチのリスクと利益を考慮した後、家族に受け入れられた。

直腸部分切除術および回腸中部直腸吻合術を伴うロボット式大腸全摘術を受けた。 外科的病理学的検査により、リンパ管浸潤を伴うpT3N1M0低分化型直腸S状結腸腺癌が確認され、腫瘍浸潤リンパ球の増加が認められた;42個のリンパ節のうち2個が疾患陽性であった。 粘膜内癌を伴う別個の管状絨毛腺腫も認められた。 IHC染色では、MSH2およびMSH6タンパク質の発現は認められなかったが、MLH1およびPMS2タンパク質の発現は正常であった(図2a-d)。 患者は順調な外科的回復を示し、カペシタビンおよびオキサリプラチン(CAPEOX)を含む補助化学療法を受けた。 化学療法は、血小板減少症および貧血を含む累積副作用のため、早期に中止された。

患者は最終的に、神経温存両側リンパ節郭清を伴う恥骨後根治的前立腺摘除術を受けた。 病理学的には、5個の良性リンパ節を有するpT3a多中心性グリソン7(3+4)浸潤性腺癌が明らかになった。 IHC染色では、MSH2およびMSH6蛋白質発現は認められなかったが、MLH1およびPMS2蛋白質の発現は正常であった(図2e-h)。

経過観察の臨床遺伝カウンセリングでは、隣接する遺伝子欠失が患者の知的障害とリンチ症候群の両方の原因であると推定されることが議論された。 さらに、大腸がんおよび前立腺がんのいずれにおいてもMSH2およびMSH6タンパク質発現が認められないことを考えると、いずれのがんもリンチ症候群に起因する。 同定された隣接遺伝子欠失はおそらく新規起源であるが、患者の第一度近親者には個別化された遺伝的リスク評価が推奨された。

考察

家族性大腸腺腫症[4, 5]などの遺伝性がん素因症候群の状況では、先に隣接する遺伝子欠失が報告されている。 著者らの報告は、知的障害の既往があり、隣接遺伝子欠失の結果リンチ症候群を有することが判明した新たな同時性癌診断を有する成人男性について述べる。 文献のレビューから、2p16p21を包含する類似の欠失を有する少数の個体が既に記載されている。[6、7、8、9、10](図1c、表1) 著者らの患者の身体的特徴および知的障害のレベルは、2p16.2p21欠失を有する個人の過去の報告と類似しているが、患者は記述されるべき最も古い罹患個人である。

4.8 Mbの欠失に含まれる遺伝子をレビューしたところ、多くの遺伝子に潜在的な医学的意義が認められた(表2)。 EPAS1、MCFD2、およびCALM2遺伝子の突然変異は、それぞれ、赤血球増加症ファミリー4型、第V因子および第VIII因子複合欠損症、およびLong-QT症候群と関連することが報告されている。 著者らの患者は、エリスロポエチンレベルが正常である慢性腎疾患に起因する可能性が高い正色素性正球性貧血を示したが、赤血球増加家族性4型の証拠はなかった。 心電図はQT延長症候群を示さなかった。 われわれは、遺伝子型-表現型機序が、患者がこれらの状態を発現しない理由を説明する可能性があるという仮説を立てる。 赤血球増加家族性4型は、EPAS1(HGNC ID #3374)における有害な突然変異とは対照的に、活性化と関連している。 同様に、MCFD2およびCALM2遺伝子における記載された変化には、スプライス部位、フレームシフトおよびミスセンス突然変異が含まれているが、機能欠失は含まれていない(それぞれ、HGNC ID # 18451および1445)。2p16p21欠失を有する以前に記載された患者も発達遅延/知的障害を経験し、我々の患者において欠失することが見出されたCRIPTおよびNRXN1の少なくとも2つの遺伝子が中枢神経系欠損と関連していることを考慮すると、この患者の知的障害の病歴は同定された隣接遺伝子欠失に関連している可能性が高いと考えられる。 注目すべきことに、著者らの患者で同定された欠失は27遺伝子の欠失を生じたが、SIX3遺伝子は含まれなかった。 以前の報告のいくつかでは、SIX3は全前脳症と関連していることが指摘されている。

リンチ症候群に関して、本症例はまた、異時性大腸がんのリスクを考慮した外科的管理に関する情報に基づく意思決定の重要性を強調している。 Parryら MMR遺伝子変異を有する被験者50人のコホートにおいて、「広範な結腸切除術」(「回腸直腸吻合術を伴う結腸全摘術および回腸S状結腸吻合術を伴う結腸亜全摘術」と定義)後に異時性癌は認められなかったのに対し、区域切除術を受けた突然変異キャリア332人では異時性大腸癌は74人であった[11]。 この症例では、家族が結腸全摘術を進める決定には、将来のがんリスク、継続中の年1回の結腸鏡検査の必要性、生活の質に関する考慮が含まれていた。 本症例に例示される別の点は、前立腺がんとリンチ症候群との関連である。 相反するデータは存在するが、Raymondらの研究がある。 一般集団と比較して、リンチ症候群突然変異キャリアにおける前立腺がんの全ハザード比は1.99(95% CI、1.31~3.03; P = 0.0013)と算出された[12]。 実際、患者の前立腺がん組織におけるDNAミスマッチ修復蛋白質の免疫組織化学的染色は、リンチ症候群遺伝子欠失が患者の前立腺がん発生において役割を果たしていることを示唆するMSH2およびMSH6蛋白質の欠失を明らかにした。 最後に、患者の最初の直腸S状結腸腺癌生検ではMSH6蛋白のみが認められなかったが、生検標本で報告されたMSH2の保持は、エッジアーチファクトなどの技術的問題による可能性が高いと考えられる。 患者の直腸S状結腸腺癌切除標本のMMR IHC分析では、MSH2およびMSH6タンパク質の両方が認められず、患者が同定した遺伝子欠失を反映していた。

染色体2p16.3‐p21における隣接遺伝子欠失の著者らの報告は、以前に報告された症例と強い類似性を示した。 この患者の知的障害の病因の調査はこれまで行われていなかった。 より最近開発された技術は、患者が小児であったときには利用できなかったが、間質性染色体欠失を検出する能力をもたらした。 同定された隣接遺伝子欠失症候群は、患者の知的障害、形態異常の特徴、および癌の診断の可能性のある説明を提供している。 発達遅滞、知的障害、先天異常のある小児が先進的な遺伝子技術を用いて評価されるにつれて、がん素因遺伝子を含む染色体再構成のさらなる症例が同定される可能性が高い。 医療提供者、患者およびその介護者は、そのような診断の設定における関連するがんリスクを認識することが重要であり、それにより、適切な年齢で、集中的ながんサーベイランス、予防的処置、および化学予防のような適切な医学的管理を検討することができる。

謝辞

本研究は、Romeo Milio Lynch Syndrome Foundation、Kate and Robert Niehaus Clinical Genetics Initiative、およびNIH/NCI Cancer Center Support Grant P30 CA008748から一部資金提供を受けた。

参考文献

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図1 1a)手指および足指の短指症(1a-1および1a-2)、手掌横ひだ(1a-1)、足底の色素沈着過剰を伴う広く小さな足(1a-3)
1b)染色体2のpアーム全体のDNAコピー数(log2比)および対立遺伝子ピークプロファイルを示す発端者の写真、赤い棒は2p16.3-p21での間質欠失(~4.8Mb)を示す。
1c)以前に報告された症例で同定された連続的な遺伝子欠失を示す染色体2のアニメーション

図2 患者の結腸直腸腺癌(a、H&E)は、腺形成成分(左上)と充実性成分を伴う混合した組織学的パターンを示す。 免疫組織化学検査では、腫瘍はPMS2(b)およびMLH1(図示せず)の核染色の存在を示すが、MSH2(c)およびMSH6(d)の染色は認められない。 患者の前立腺腺癌は組織学的に典型的な腺房単位(e,H&E)を示す。 免疫組織化学的検査では、この前立腺がんはまた、PMS2(f)およびMLH1(図示せず)の核染色の存在を示すが、MSH2(g)およびMSH6(h)の染色は認められない。